微生物是一群形体微小、肉眼看不见的生物，主要分为真菌、放线菌、细菌、螺旋体、立克次体、衣原体、支原体和病毒，微生物学的发展简史可以概括为四个阶段：

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1）形态学阶段（17世纪-19世纪）：17世纪列文虎克发现了微生物，但发展基本停留在形态描述和分门别类阶段。

2）生理生化阶段（19世纪60年代-20世纪30年代）：巴斯德和科赫将微生物学的研究推进到生理学阶段；电子显微镜和同位素示踪原子的应用，推动了微生物向生化阶段发展，促进了微生物在医学、发酵工业和农业的发展。

3）分子生物学阶段（20世纪40年代-20世纪90年代）：随着原核微生物DNA重组技术的出现，人们利用微生物产出了胰岛素、干扰素等药物。

4）多组学研究阶段（20世纪90年代后期-至今）：20世纪90年代后期开始了微生物组学的研究，全球各国紧鼓密锣开展微生物组结构与功能研究，成果显著。可以预见，21世纪微生物组学研究可能带来革命性的影响。

图1 微生物发展现在已处于多组学研究阶段

人体微生态相当于人体的“第二个基因组”，包含重要的遗传信息。人体存在数目庞大且结构复杂的微生物群落，定殖于胃肠道、口腔、皮肤、泌尿生殖道、呼吸道等，它们所编码的基因高达1000万种，数量可达人体自身基因数量150倍。

人体微生态在维持人体健康和疾病的发生发展过程中都扮演着重要角色。一方面，它是宿主免疫反应、抵抗外来致病菌、消化吸收、物质能量代谢、促进生长发育的重要维持者，直接或间接调控多个系统功能，如免疫系统：Nature曾报道肠道共生菌参与胃肠相关淋巴组织的发育和成熟，调节多种T细胞分化，从而改变肠道粘膜的免疫系统。消化系统：肠道细菌通过消化膳食纤维产生的副产物短链脂肪酸与厌氧环境共同协助肠道细胞维持肠道健康。神经系统和大脑：Cell论文揭示肠嗜铬细胞发挥着化学传感器从而联系肠-脑神经反射的机制；有研究证明肠道细胞含有神经末端或突触，这表明它们也会连接到某种神经回路中。

图2 微生物对于维持人体健康作用巨大

另一方面，人体微生态失衡与多种疾病的发病机制密切相关，如肠道疾病：来自纽约大学的研究者通过结直肠癌患者的肠道微生物研究发现梭杆菌和卟啉单胞菌有增加的趋势；来自密西根大学的研究者确认，使用肠道微生物组成可用来筛查及预测结直肠癌。

肥胖：Jeffrey团队通过“胖瘦双胞胎实验”证明了肠道微生物能导致人体肥胖。我国科学家赵立平教授发现了一种称为阴沟肠杆菌的细菌大量存在于肥胖者的肠道中，并证明了其与肥胖的关系。糖尿病：华大基因研究组发现梭菌与糖尿病的关联，如果人体内缺少了一种产丁酸盐的细菌，就容易患上糖尿病；NatMed发表论文指出二甲双胍通过促进了细菌Akkermansia和Bifidobacterium的生长达到降低血糖效果。

肿瘤：研究证明PD-L1免疫治疗时结合双歧杆菌属，CTLA-4免疫治疗结合多形拟类杆菌或者脆弱拟杆菌的粪便移植治疗起到增强疗效，为癌症的免疫治疗打开了全新的思路。同时人体微生态也是药物代谢中间站，并且随着年龄增长，微生态不断变化，与人的衰老、寿命息息相关。

图3 肠道菌群与人类疾病的发生发展息息相关

微生态药物是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂，它与宿主间有着全面广泛的相互作用机制，其中一个重要的理论是肠道-身体体系（Gut-Body Network），这个体系包含肠道与所有器官和组织的联系，使肠道能够对人体的免疫和生物系统发挥重要的控制作用。该作用机制大致可以分为三步：

1）微生态药物通过口服或者灌肠进入人体后，巨噬细胞和树突细胞会采集肠道内的微生物；

2）淋巴中树突细胞和巨噬细胞对T细胞的调节作用；

3）受到调节的条件T细胞在全身的迁移，进行相应疾病的调控。

图4 活体菌药物的作用机制

微生态药物适应症非常广泛，涉及感染，炎症、糖尿病、肿瘤、营养保健等。

1）艰难梭菌感染和炎症性肠病（IBD）是最主要的两个适应症：艰难梭菌感染目前标准疗法是使用抗生素治疗。虽然抗生素可以治疗急性感染，但也会使菌群失调恶化，使患者更容易复发感染并形成恶性循环。而微生态药物通过调节微生态系统，恢复肠道菌群的平衡来进行治疗，效果显著。2013年，粪菌移植就被列入美国复发性艰难梭菌感染的治疗指南。炎症性肠病（IBD）是一种以肠道免疫功能紊乱为主的非特异炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，发病机制跟肠道菌群密切相关。

2）同时在研项目还有乳糖不耐症、肠易激综合征、II型糖尿病、风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、肥胖、癌症等。

图5 微生态药物的适应症非常广泛

活体菌药物（LBP）可以理解为第二代益生菌，FDA给LBP的定义是：1）包含活的微生物如一些细菌；2）能够起到预防、治疗或治愈某种疾病；3）不是疫苗。

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。目前发现的人体、动物体内有益的细菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌、放线菌、酵母菌等。此前的第一代益生菌主要应用于食品，营养添加剂，大部分为乳酸杆菌属和双歧杆菌属。其他在市场上可见的益生菌还有酵母菌、芽孢杆菌属、大肠杆菌（有益的）、肠球菌和威斯特氏菌。

从美国来看，近几年有很多公司布局活菌药物研发，一方面是肠道微生物组学、免疫学研究的进展促进了人们对于肠道微生物的认识和理解，同时肠道微生物与免疫系统，与疾病的联系机制也日渐清晰；另一方面是FDA在2016发布了对于活体生物治疗药品（LBP）的早期临床试验CMC指南，使得活体药物开发有了明确的标准。

从国内来看，目前CFDA对于微生态药物的管理并没有明确的规定。早些年已经有十几种微生态制剂上市销售，与现在FDA定义的活体生物药有一定的区别：1）这类药物多为非处方药物，适应症大多是笼统的急慢性腹泻，并不明确。2）当时国内临床试验标准不太完善、审批政策也较为宽松。

各国都高度重视人体微生物组学研究，近10年来先后开展了至少8项人体微生物组计划，包括美国人类微生物组项目、欧盟人体肠道宏基因组计划、国际研究联盟的地球微生物计划、加拿大微生物组研究项目以及日本人体元基因组项目。其中2016年启动的美国国家微生物组计划是奥巴马政府推出“脑计划”、“精准医学”和“抗癌登月计划”等之后的又一项重大国家科研计划。

微生物组研究的快速进展，吸引了众多的关注。

1）2011年十大科学突破中，人类微生物组研究的新突破榜上有名，微生物组开始走向公众视野；

2）2013年上半年，美英科学家预测未来可能十大科技突破，其中就有微生物组，这预示微生物组开始走向热潮。

3）《科学》公布2013年度十大科学突破，微生物组研究位列第10位；

4）2014年，美国神经生物学协会年会上专门发起了一个论坛叫“肠道微生物和大脑：神经科学的典范转移”，并明确提出“脑-肠轴”理论。

5）2016年，美国克利夫兰医学中心预言《2017十大医疗创新科技》，其中利用微生物组预防、诊断和治疗疾病领域高居榜首。

近几年来，微生态医药领域受到资金的密集投资扶持，很多知名投资机构如Slow Ventures、StartX以及国际制药巨头罗氏、辉瑞等都纷纷布局该领域。如利用“癌症免疫疗法+微生物组”进行联合抗癌药物的开发的Evelo Biosciences短短两年就已经累计融资8500万美元，获得Flagship Pioneering，谷歌风投（GV）、Celgene、梅奥诊所（Mayo Clinic）、以及Alexandria Venture Investments等投资机构的青睐。

内容来源：生物制药合伙 责任编辑：胡静 审核人：何发人

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